導讀

歡迎來到《齊·研——溶酶體與新分子藥物》系列文章，傳統小分子藥物和抗體藥物的邏輯是“抑制"——通過占據靶蛋白的活性位點來阻斷其功能。這種策略在過去幾十年取得了巨大成功，但也面臨一個根本性困境：人類蛋白質組中約85%的蛋白缺乏清晰的活性位點，被稱為“不可成藥靶點"。如果無法“鎖住"敵人，那就直接“消滅"它。

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技術的出現改寫了這一困境。它不試圖抑制致病蛋白，而是利用細胞自身的回收系統將其清除。而在這個清除系統中，溶酶體正是最終的“執行者"。

一、蛋白降解的兩條路徑：蛋白酶體 vs. 溶酶體

現有的蛋白降解技術主要分為兩大路徑，它們的核心區別在于“垃圾處理

圖1：蛋白降解兩大路徑對比圖

表1：PROTAC vs 溶酶體降解技術對比表

PROTAC在過去十年引起了蛋白降解的第一波熱潮，但它對膜蛋白和胞外蛋白無能為力——而這恰恰是溶酶體降解系統大顯身手的地方。

二、溶酶體靶向降解技術（LYTAC）

溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）的概念于2020年由斯坦福大學Bertozzi團隊提出。LYTAC是一個雙功能分子，一端是靶蛋白結合物（通常為抗體或小分子），另一端是與溶酶體穿梭受體結合的配體（詳見圖2）。

圖2：LYTAC作用機制圖

關鍵受體目前主要有兩類：

· CI-M6PR（甘露糖-6-磷酸受體）：用M6P修飾的配體與之結合，是LYTAC最早使用的受體

· ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）：主要在肝細胞表面高表達，具有組織特異性

里程碑進展：2028年，LYTAC藥物（靶向EGFR）預計將進入臨床試驗，標志著該技術從概念走向臨床。

三、技術演進：從LYTAC到AUTAC、ATTEC、SPYTAC

LYTAC打開了一扇門，隨后涌現出一系列基于溶酶體的創新降解技術：

1. AUTAC（自噬靶向嵌合體）

原理：不依賴內吞受體，而是通過給靶蛋白“貼上"自噬標簽（如8-硝基-cGMP），引導其被自噬體包裹，最終送入溶酶體降解。

優勢：可降解聚集蛋白（如亨廷頓蛋白）和受損細胞器（如線粒體），這是LYTAC做不到的。

應用案例：2022年，AUTAC技術被用于成功降解線粒體，開創了“細胞器降解"的新領域。

2. ATTEC（自噬小體綁定化合物）

原理：一種“分子膠水"，同時結合靶蛋白和自噬蛋白LC3，將靶蛋白“拽"進自噬體。

突破點：分子量可小至500 Da以下，具備成為口服藥物的潛力。

代表成果：復旦大學魯伯塤團隊在2024年報道了靶向亨廷頓蛋白的系列ATTEC小分子，在動物模型中顯著降低了突變蛋白水平。

3. SPYTAC（基于LRP1的雙功能降解技術）

原理：中國科學院動物研究所李偉/胡寶洋/周琪團隊于2026年開發，巧妙選擇了低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）作為靶向受體。LRP1同時具有介導血腦屏障跨膜轉運和促進胞內溶酶體降解的雙重功能。

突破點：實現對外周和大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的協同高效降解，且不含Fc片段，避免了傳統抗體療法的免疫炎癥風險和腦微出血副作用。

四、溶酶體降解技術的產業化現狀

臨床進展速覽（詳見表3）

表3：溶酶體降解技術臨床進展速覽表

關鍵挑戰與解決思路

· 挑戰一：受體選擇的組織特異性

  · 問題：ASGPR主要在肝臟表達，限制了靶向其他組織的應用

  · 解決：開發更廣泛表達的受體（如TfR、LRP1）的新配體

· 挑戰二：內吞效率不足

  · 問題：部分靶受體內吞速率較低，影響降解效果

  · 解決：設計“主動內吞"促進模塊（如前期提到的UbitaADC策略）

· 挑戰三：連接子設計

  · 問題：需要平衡穩定性和可切割性

  · 解決：引入pH敏感或酶可切的連接子

· 挑戰四：規模化生產

  · 問題：LYTAC等大分子偶聯物生產工藝復雜

  · 解決：連續生物工藝等“超限智造"技術賦能

五、齊氏生物：賦能蛋白降解研究的專業伙伴

作為體外藥物代謝系列產品（小分子和新分子）的專業供應商，齊氏生物深知溶酶體在蛋白降解藥物研發中的核心地位。針對溶酶體相關研究，我們提供以下產品與服務：

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參考文獻

[1] Banik, S. M., et al. (2020). Lysosome-targeting chimeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 584(7820), 291-296.

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[3] Takahashi, D., et al. (2022). AUTACs: Cargo-specific degraders using selective autophagy. Molecular Cell, 82(1), 1-15.

[4] Li, Z., et al. (2024). Allele-selective lowering of mutant HTT protein by ATTEC compounds. Nature, 625(7995), 578-586.

[5] Li, W., Hu, B., Zhou, Q., et al. (2026). Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer‘s disease using SPYTACs. Cell, 已在線發表.

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[7] 藥明康德. (2025). 蛋白降解技術十年回顧與展望. 藥明康德研究報告.

※ 注：本文引用文獻均為公開可查的科學研究成果，齊氏生物不對文獻內容承擔直接責任。產品信息以齊氏生物最新公布為準。產品貨號為示例，實際以為準。